创胜集团-B(06628)于有关2024 SABCS上公布新型LIV-1 ADCs用于治疗三阴性乳腺癌模型中的抗肿瘤效果的最新业务进展

查投资讯,创胜集团-B(06628)发布公告,2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS) 发表了基于人源化LIV-1抗体的新型抗体偶联药物(ADC)的最新临床前研究结果。ADC-1和ADC-2这两款抗体偶联药物使用公司专有抗体,通过位点特异性结合拓扑异构酶I抑制剂载荷进行设计。这两款抗体偶联药物在三阴性乳腺癌(TNBC)肿瘤模型中展现出的肿瘤消退活性,显著高于基于MMAE的ADC。

三阴性乳腺癌(TNBC)是最具侵袭性的乳腺癌亚型,复发率最高。对于晚期三阴性乳腺癌的主要标准治疗是系统性化疗,伴随或不伴随免疫治疗;然而,这些治疗带来的缓解通常是短暂的。因此,迫切需要开发更有效的治疗方法。

LIV-1是锌转运蛋白家族的成员,也是转移性乳腺癌中的一个雌激素调控基因。在乳腺癌(93%),包括TNBC和激素受体阳性乳腺癌,以及黑色素瘤(82%)、前列腺癌(72%)、卵巢癌(48%)和子宫癌(30%)中均有高度表达。这使得LIV-1成为一个在开发ADC疗法时值得注意的细胞表面靶点。

为了开发下一代LIV-1 ADC,公司研发了48D6,一种专有的新型人源化抗 LIV-1单抗。该抗体具有独特的结合表位,高结合亲和力、特异性和优异的内化能力。偶联方法亦消除了FcR结合,从而显著减少了非特异性FcR介导的结合和清除,并在小鼠中改善了药代动力学特性。

体外研究表明,乳腺肿瘤细胞,如MDA-MB-468和MCF-7,对拓扑异构酶I抑制剂的敏感性高于MMAE。因此,公司采用糖基转移酶介导的特定位点偶联,开发了两款基于拓扑异构酶I抑制剂的抗体偶联药物(ADC-1和ADC-2)。ADC-1和 ADC-2的药物-抗体比(DAR)均为4,但採用了两种不同的拓扑异构酶I抑制剂载荷。作为对照,还合成了一种具有相同特定位点偶联和药物-抗体比的,基于 MMAE的抗体偶联药物(ADC-3)。

尽管ADC-1和ADC-2在体外对人类LIV-1表达的肿瘤细胞展现了与SGN-LIV1A 类似物(DAR4)或ADC-3相似且特异的细胞毒活性,但它们在体内展现出远高于 SGN-LIV1A类似物的最大肿瘤细胞杀伤能力。此外,ADC-1和ADC-2均展显出强大的旁观者效应,这对于克服肿瘤异质性至关重要。

体内药理研究结果表明,ADC-1和ADC-2在人类LIV-1转染的MDA-MB-468(一种 TNBC模型)中展示出剂量依赖且相较于SGN-LIV1A类似物或ADC-3更强的抗肿瘤活性。

在3 mg/kg剂量下,第30天时,肿瘤生长抑制率(TGI)%分别为:ADC-1 92.4%、 ADC-2 94.7%、ADC-3 68.5%、SGN-LIV1A类似物57.0%;然而,在3 mg/kg剂量下,SGN-LIV1A类似物或ADC-3的总体缓解率(ORR,即肿瘤体积相较于基线减少50%)为0%,而ADC-1和ADC-2的ORR分别为40%和70%。在6 mg/kg剂量下,第42天时,ADC-1和ADC-2的ORR分别为90%和100%,完全缓解率(CR)分别为 90%和100%。在3 mg/kg或6 mg/kg剂量下,ADC-1或ADC-2没有显著影响小鼠体重。

“ADC-1和ADC-2显著增强的抗肿瘤活性可能归因于48D6与LIV-1的高亲和力结合以及拓扑异构酶I抑制剂对乳腺肿瘤细胞的高细胞毒性。”公司董事会主席兼首席执行官钱雪明博士表示,“这些数据为我们进一步研究LIV-1 ADCs(ADC-1和 ADC-2)提供了依据,该抗体偶联药物有望成为LIV-1阳性乳腺癌和其他实体瘤潜在的下一代治疗药物。”